一、熟知現(xiàn)場檢查細(xì)則

 

       因每個(gè)企業(yè)產(chǎn)品不同，現(xiàn)場檢查標(biāo)準(zhǔn)也不同。但對于GMP生產(chǎn)現(xiàn)場檢查有如下六個(gè)重點(diǎn)：

 

第一、查看現(xiàn)場實(shí)物，調(diào)查取證并檢查實(shí)物質(zhì)量狀況

 

       根據(jù)雙方確定的路線和步驟，首先去倉庫、車間現(xiàn)場調(diào)查取證，查看倉庫主要物料供應(yīng)商名稱、庫存實(shí)物數(shù)量、批號、質(zhì)量情況(重點(diǎn)是真?zhèn)�、有無摻假)、入庫驗(yàn)收記錄及企業(yè)質(zhì)量部取樣證明資料、檢驗(yàn)合格報(bào)告及車間生產(chǎn)產(chǎn)品名稱、所用物料的名稱、批號。

 

第二、檢查核對主要供應(yīng)商的檔案資料、資質(zhì)

 

       確認(rèn)供應(yīng)商是否合格，供應(yīng)范圍和現(xiàn)場實(shí)物記錄是否一致，尤其是一些進(jìn)口物料應(yīng)有進(jìn)口批件及口岸所檢驗(yàn)報(bào)告復(fù)印件(加蓋供貨單位質(zhì)量章)。

 

第三、檢查物料平衡

 

       依據(jù)采購入庫驗(yàn)收記錄、庫存貨位卡、檢查階段性前處理及提取、制劑生產(chǎn)記錄，核查主要物料入庫驗(yàn)收記錄的入庫時(shí)間、批號、數(shù)量，并與生產(chǎn)記錄、庫存實(shí)物、庫存貨位卡、分類賬核對，進(jìn)行投入、產(chǎn)出物料平衡核對和分析，核對物料貨位卡進(jìn)出記錄數(shù)量、時(shí)間與前處理及提取記錄、出入庫票據(jù)的一致性，重點(diǎn)核對物料前處理及提取生產(chǎn)的中間體及制劑所生產(chǎn)的成品的物料平衡是否符合規(guī)定(依據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品工藝規(guī)程，據(jù)有關(guān)消息，現(xiàn)在有飛行檢查依據(jù)注冊工藝核對工藝的符合性)。

 

第四、檢查核對取樣留樣和全檢情況

 

       入庫驗(yàn)收記錄和貨位卡資料，檢查質(zhì)量部取樣記錄、檢查核對每批物料留樣記錄及留樣實(shí)物，檢查核對檢驗(yàn)原始記錄、檢驗(yàn)報(bào)告，對高效液相、原子吸收、氣相色譜等圖譜打開電腦核對檢查，尤其是從入庫驗(yàn)收時(shí)間、取樣時(shí)間、檢驗(yàn)時(shí)間、出報(bào)告時(shí)間、設(shè)備儀器使用記錄中對應(yīng)的時(shí)間來進(jìn)行真實(shí)性和完整性；

 

       針對關(guān)鍵物料采購入庫次數(shù)和批號，核對關(guān)鍵對照品的購進(jìn)、使用記錄，以確認(rèn)檢驗(yàn)次數(shù)與對照品采購量、使用量。

 

第五、抽查成品留樣及檢查核對銷售記錄

 

       依據(jù)成品庫存貨位卡記錄及批生產(chǎn)原始記錄，隨機(jī)抽查核對質(zhì)量部成品留樣取樣記錄和留樣實(shí)物，并依據(jù)生產(chǎn)原始記錄中成品入庫數(shù)量核對銷售記錄、查看銷售發(fā)票。

 

第六、核對原輔料購進(jìn)發(fā)票，并與入庫驗(yàn)收記錄、生產(chǎn)使用記錄核對購進(jìn)日期、購進(jìn)數(shù)量、核查物料平衡情況

 

       現(xiàn)在檢查都會(huì)查到發(fā)票，所以發(fā)票數(shù)量、采購合同、質(zhì)量檢驗(yàn)、入庫數(shù)量、購進(jìn)時(shí)間都要對應(yīng)一致。如有不一致，還可能會(huì)進(jìn)行追溯性對上游企業(yè)進(jìn)行核查。

 

 

二、構(gòu)建符合GMP要求的體系

 

       1、GMP核查的重點(diǎn)在于企業(yè)是否有建立相應(yīng)的GMP體系，日常經(jīng)營管理是否有按GMP體系執(zhí)行，建立一套符合要求的GMP體系，并持續(xù)運(yùn)行，顯得尤為重要。

 

       2、新的GMP較之前的法規(guī)，在諸多方面發(fā)生了變化。作為已成立較久的企業(yè)，原GMP要求建立的體系，在相當(dāng)一部分條款上都無法滿足最新GMP的要求，企業(yè)應(yīng)對整個(gè)體系文件進(jìn)行梳理確認(rèn)，結(jié)合自身產(chǎn)品特點(diǎn)，來識別GMP條款的適用性，補(bǔ)充及優(yōu)化現(xiàn)有體系(可能會(huì)涉及到從人員、廠房設(shè)施、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)條件等方面的重新調(diào)整)。

 

       3、對于產(chǎn)品涉及到強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的情況，必須按強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)以及經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求制定產(chǎn)品的檢驗(yàn)規(guī)程，且不能隨意更改，確保出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目符合要求。

 

       4、依據(jù)GMP及質(zhì)量體系文件建立相應(yīng)的批記錄(包括：設(shè)計(jì)研發(fā)、批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄、采購、倉庫、批銷售記錄、人員培訓(xùn)、管內(nèi)審、文件管控等)。

 

 

三、定期展開GMP自查

 

       1、質(zhì)量體系自查不僅是對外形式的上報(bào)自查，更應(yīng)該在平時(shí)展開內(nèi)部的檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題并改進(jìn)，不要敷衍及回避任何的問題，只有對自己負(fù)責(zé)，這樣才能應(yīng)對任何時(shí)候、任何情況下的外部檢查。

 

       2、自查前，首先要清楚GMP驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)：現(xiàn)行的GMP較之前的法規(guī)，刪除了驗(yàn)收評判標(biāo)準(zhǔn)，刪除了通過檢查，允許產(chǎn)生的一定數(shù)量一般不符合項(xiàng)的情形。目前藥監(jiān)管單位的現(xiàn)場驗(yàn)收報(bào)告為《現(xiàn)場檢查缺陷表》，這就意味著現(xiàn)場檢查主要是查問題點(diǎn)的，最后所有不符合項(xiàng)必須全部整改合格，并經(jīng)藥監(jiān)部門復(fù)查確認(rèn)后，方可通過。對于關(guān)鍵項(xiàng)也是現(xiàn)場檢查中的高壓線，千萬不能觸碰，一條就致命，輕則限期整改，重則撤銷相關(guān)資格認(rèn)證認(rèn)定證書、半年內(nèi)不受理材料申報(bào)或行政罰款等處罰措施。

 

       3、如產(chǎn)品屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品或國家總局、省局發(fā)布的重點(diǎn)監(jiān)控目錄內(nèi)的產(chǎn)品，每一款節(jié)都應(yīng)嚴(yán)格控制�！�

 

       4、定期組織各相關(guān)部門及人員對照相應(yīng)的GMP條款逐一進(jìn)行自查及整改，不要遺漏任何條款，正確識別合理不適用的條款；特別是當(dāng)中關(guān)鍵項(xiàng)的部分，必須高度重視。作為新開辦的企業(yè)，如產(chǎn)品還未銷售，涉及到條款中銷售的內(nèi)容一般是空白的，對于此條款只是確認(rèn)文件的符合性；作為已獲證企業(yè)，應(yīng)按條款的要求建立全套的批質(zhì)量記錄。

 

       5、自查有可按照一條線路及方式進(jìn)行自查，如：從銷售訂單追查到原材料的采購，確認(rèn)中間每一過程的相關(guān)批記錄的完整性(包括：銷售批記錄、倉庫出入庫管理、生產(chǎn)批記錄、檢驗(yàn)批記錄、采購記錄等)。

 

       6、在新規(guī)下，國家總局特別強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品追溯體系，這也是現(xiàn)行核查線索的主動(dòng)脈，企業(yè)應(yīng)在建立體系時(shí)及批記錄時(shí)，必須確認(rèn)追溯流程是否完整。

 

 

四、自查關(guān)鍵點(diǎn)

 

一、現(xiàn)場決不允許出現(xiàn)的問題 

 

        1、各種現(xiàn)場存放的物料，出現(xiàn)帳、卡、物不符或沒有標(biāo)簽或沒有定位； 

 

2、現(xiàn)場演示無法操作或操作不合規(guī)、不能說清如何工作； 

 

        3、現(xiàn)場（包括垃圾桶、垃圾站）存在廢舊文件（受控或非受控），或有撕毀記錄，隨意涂改以及提前或明顯滯后填寫現(xiàn)象； 

 

        4、專家面前推卸責(zé)任、爭辯、訓(xùn)斥下屬或有阻撓、干擾檢查工作的現(xiàn)象； 

 

5、環(huán)境溫濕度、壓差、潔凈區(qū)密封等方面存在問題； 

 

6、穿著潔凈服行走在不同潔凈級別區(qū)域之內(nèi)； 

 

7、現(xiàn)場設(shè)備設(shè)施表面存在明顯的銹跡、油污或粉塵；

 

8、車間、倉庫存在嚙齒類動(dòng)物尸體、糞便或其他活動(dòng)痕跡。

 

二、各部門車間指定負(fù)責(zé)回答問題的人員素質(zhì)要求

 

1、有能力可勝任；

 

2、沉穩(wěn)自信； 

 

3、放心可靠、能信任的（以防故意搗亂）； 

 

4、有經(jīng)驗(yàn)及專業(yè)有知識； 

 

5、不該說的別亂說，以免節(jié)外生枝。

 

三、各部門必須注意的問題  

 

（一）設(shè)備設(shè)施方面必須避免出現(xiàn)的問題

 

1、不合理安裝（設(shè)計(jì)缺陷，可能引起操作不便及清潔不徹底情形，繼而懷疑驗(yàn)證確認(rèn)的合理性）； 

 

2、管道連接不正確（存在交叉或較多盲端以及流通不暢、傾斜角度不對等）； 

 

3、缺乏清潔（設(shè)備內(nèi)表面有殘留，清洗SOP的有效性）；

 

4、缺乏維護(hù)（現(xiàn)場存在跑冒滴漏的痕跡或正在進(jìn)行）； 

 

5、沒有使用或運(yùn)行記錄； 

 

6、使用不合適的稱量設(shè)備或檢測設(shè)備； 

 

7、設(shè)備、管道無標(biāo)志，未清楚地顯示內(nèi)容物名稱和流向； 

 

8、有故障和閑置不用的設(shè)備未移走或標(biāo)識不清楚； 

 

9、壓差表不回零或指示不準(zhǔn)確。

 

（二）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時(shí)避免出現(xiàn)的問題或關(guān)注點(diǎn) 

 

1、人流、物流、墻壁、地面、交叉污染； 

 

2、每個(gè)區(qū)域，每次只能生產(chǎn)一個(gè)產(chǎn)品，或者必須沒有混淆、交叉污染的危險(xiǎn)； 

 

3、同一批物料或不同批號是否放在一起，相關(guān)管理措施； 

 

4、產(chǎn)品和物料要有防止微生物和其它污染源污染的措施； 

 

5、進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)人數(shù)受控、部分使用物品受控，偏差受控制，中間過程受控制； 

 

6、計(jì)算產(chǎn)量和收率，不一致的地方則要調(diào)查并解釋； 

 

7、簽字確認(rèn)關(guān)鍵步驟； 

 

8、包裝物或設(shè)備進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)之前，清除其上不適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽； 

 

9、環(huán)境檢測； 

 

10、避免交叉污染，定期有效的檢查，SOP及相關(guān)記錄； 

 

11、避免灰塵產(chǎn)生和傳播，通風(fēng)或凈化措施的處理； 

 

12、生產(chǎn)前要經(jīng)過批準(zhǔn)（有生產(chǎn)指令）； 

 

13、中間產(chǎn)品和待包裝品：儲(chǔ)存條件符合，標(biāo)識和標(biāo)簽齊全； 

 

14、重加工的SOP，執(zhí)行情況； 

 

15、在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)不得有：吃東西、喝水、吃零食、抽煙或存有食物、飲料，私人藥品等私人物品； 

 

16、操作者不得裸手直接接觸原料、中間產(chǎn)品和未包裝的成品； 

 

17、GMP檢查員的潔凈服按男女備足合體； 

 

18、操作工熟悉本崗位操作、清潔SOP； 

 

19、設(shè)備在清潔、干燥的環(huán)境中進(jìn)行儲(chǔ)藏； 

 

20、完整的清潔記錄，顯示上一批產(chǎn)品； 

 

21、記錄填寫清晰符合規(guī)范，復(fù)核人簽字，沒有涂改，用墨水或其它不能擦掉的筆填寫； 

 

22、記錄及時(shí)和操作同步，按及時(shí)、準(zhǔn)確、清晰、完整八字方針執(zhí)行； 

 

23、記錄錯(cuò)誤修改：原來的字跡留存，修改者簽名和修改日期，注明修改的原因，不得涂改； 

 

24、包裝區(qū)域員工熟悉作廢的印刷包材的銷毀SOP，而且有記錄； 

 

25、包裝線很好地分開，或用物理柵欄隔離，防止混淆，外包區(qū)與潔凈緩沖區(qū)進(jìn)行很好管理，防止操作及人員的交叉； 

 

26、在包裝場所或包裝線上掛上包裝的品名和批號； 

 

27、對進(jìn)入包裝部門的物料要核對，品名，與包裝指令一致； 

 

28、打�。ㄈ缗�號和有效期）操作要復(fù)核并記錄； 

 

29、手工包裝要加強(qiáng)警惕，防止不經(jīng)意的混淆，防止頭發(fā)及其他隨身物品脫落至包裝袋中； 

 

30、關(guān)鍵設(shè)備確認(rèn)狀態(tài)的標(biāo)簽。 

 

（三）化驗(yàn)室現(xiàn)場檢查時(shí)的關(guān)注點(diǎn) 

 

1、清潔：地板、墻、天花板、集塵、通風(fēng)、光照、管道、記錄等現(xiàn)場整潔有序； 

 

2、文件和記錄：取樣和留樣SOP及樣品和記錄的保存，穩(wěn)定性試驗(yàn)，與質(zhì)量有關(guān)的投訴的調(diào)查，所有物料和產(chǎn)品的檢驗(yàn)，檢驗(yàn)的管理，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)GMP文件，記錄本，檢驗(yàn)結(jié)果，檢驗(yàn)報(bào)告單，標(biāo)簽，趨勢分析，歸檔； 

 

3、試劑、滴定液、毒品和危險(xiǎn)品、標(biāo)準(zhǔn)品配制、標(biāo)簽、記錄、存放等； 

 

4、玻璃器皿：安全使用（裂紋、碎裂、打破、未校者不得出現(xiàn)在現(xiàn)場）； 

 

5、儀器校準(zhǔn)：周期、相關(guān)記錄、合格證等； 

 

6、pH計(jì)：操作、清潔、校準(zhǔn)等SOP，緩沖液配制，標(biāo)簽，記錄；

 

7、天平：防震、校正、維護(hù)； 

 

8、分析方法驗(yàn)證（藥典或非藥典）； 

 

9、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（加速、長期）； 

 

10、微生物實(shí)驗(yàn)室（無菌、微生物限度、陽性檢查）； 

 

11、各操作室或操作臺(tái)潔凈度檢測結(jié)果、記錄等。 

 

12、工作站數(shù)據(jù)需要展示的內(nèi)容，提前演練和預(yù)案。 

 

13、各類實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性（是否存在規(guī)程描述的編號、刪除、修改、保存、備份及驗(yàn)證的不當(dāng)管理及處置） 

 

14、液相、氣相等工作站或CDS的電腦在不使用時(shí)需要鎖屏，可以設(shè)置自動(dòng)鎖屏。

 

（四）質(zhì)量管理部現(xiàn)場檢查時(shí)的關(guān)注點(diǎn) 

 

1、產(chǎn)品年度回顧及時(shí)完整、總結(jié)具有條理性，對不良趨勢進(jìn)行論述； 

 

2、審計(jì)：GMP自檢，對供應(yīng)商的審計(jì)和藥政部門按規(guī)定檢查的資料及整改報(bào)告； 

 

2、變更控制； 

 

3、投訴：包括產(chǎn)品質(zhì)量投訴、藥品不良反應(yīng)報(bào)告和疑似虛假藥品的投訴； 

 

4、偏差管理； 

 

5、產(chǎn)品放行； 

 

6、返工、再加工管理； 

 

7、SOP 管理； 

 

8、各級人員資質(zhì)、培訓(xùn)。

 

（五）各部門辦公區(qū)域場所

 

1、嚴(yán)禁雜亂的記錄、文件散放于桌面； 

 

2、非受控及其他不可出示記錄或文件需清理，受控文件需為現(xiàn)行版并有目錄，經(jīng)整理后可存放至文件夾歸檔； 

 

3、已開啟的電腦桌面需進(jìn)行清理，部分文件可備份至U盤后清除； 

 

4、整理個(gè)人電腦桌面的私人郵箱或工作郵箱，不得呈開啟狀態(tài)，需加密后關(guān)閉； 

 

5、辦公抽屜盡量減少或不存放與工作無關(guān)的私人物品； 

 

6、保持辦公墻面整潔，僅可懸掛日歷等與工作無直接關(guān)聯(lián)的物品。