2015年5月26日,CFDA在其官方網(wǎng)站發(fā)布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)和確認(rèn)與驗(yàn)證兩個(gè)附錄的公告(2015年第54號(hào))并將于2015年12月1日生效。其實(shí)早在2011年歐盟即發(fā)布了新修訂版的歐盟GMP附錄11《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》,同時(shí)相應(yīng)修訂了歐盟GMP的第4章《文件》,二者均于2011年6月30日起生效實(shí)施。
我們先看一下CFDA該附錄頒布?xì)v程:2013年3月21日CFDA首次發(fā)布該附錄初版征求意見稿;2014年6月17日CFDA又更新發(fā)布了該附錄的第二版并繼續(xù)向社會(huì)征求意見。相比較而言,第一版的征求意見稿從內(nèi)容上來(lái)說(shuō),更接近EUGMP 附錄11《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》的2008年草稿版,而第二版則更接近EUGMP 附錄11《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》2011年正式版。因此我們不難看出,國(guó)內(nèi)在該領(lǐng)域的監(jiān)管要求已經(jīng)基本靠攏和接近歐盟水平了。
新修訂的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄較2014年第二版征求意見稿變化并不大(僅在基于風(fēng)險(xiǎn)的供應(yīng)商審計(jì)、整個(gè)生命周期內(nèi)維護(hù)驗(yàn)證狀態(tài)、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)放行產(chǎn)品的規(guī)定等細(xì)節(jié)有一些調(diào)整),但整體語(yǔ)言和文字表述更加嚴(yán)謹(jǐn)。全文結(jié)合了國(guó)際新的趨勢(shì)及熱點(diǎn)理念:
基于風(fēng)險(xiǎn)—質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理要貫穿系統(tǒng)生命周期全過(guò)程
基于科學(xué)—對(duì)流程和產(chǎn)品充分理解;采用軟件分級(jí)管理的策略
基于質(zhì)量體系—有效質(zhì)量體系下實(shí)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)(及電子數(shù)據(jù))管理
基于生命周期—在整個(gè)生命周期內(nèi)保持計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證受控狀態(tài)
也包含了ISPE GAMP5良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南中的一些知識(shí)觀點(diǎn):
軟件分級(jí)管理
供應(yīng)商審計(jì)
物理的和邏輯的防護(hù)
權(quán)限管理
審計(jì)跟蹤
電子數(shù)據(jù)的備份與恢復(fù)
應(yīng)急及突發(fā)事件管理
深度解析
范圍
第一條。描述了本附錄的適用范圍:適用于在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程中應(yīng)用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。同時(shí)明確了系統(tǒng)組成“由一系列硬件和軟件組成,以滿足特定的功能”。按照PIC/SPI011-3指南的定義,計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)(ComputerizedSystem)由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)(ComputerSystem)和被其控制的功能或流程組成。
原則
第二條、第三條和第四條。主要描述了風(fēng)險(xiǎn)管理和供應(yīng)商管理兩個(gè)方面的要求。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)管理:一方面是整個(gè)生命周期要實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理,自動(dòng)代替人工操作不會(huì)帶來(lái)負(fù)面影響及總體風(fēng)險(xiǎn)增加;另一方面是驗(yàn)證的范圍和程度要基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果來(lái)確定。對(duì)于供應(yīng)商管理:需要制定相應(yīng)規(guī)程,需要有明確的協(xié)議明確供應(yīng)商及制藥企業(yè)雙方職責(zé),需要基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果實(shí)施供應(yīng)商審計(jì)并形成文件化的記錄。
人員
第五條。該章節(jié)強(qiáng)調(diào)了在系統(tǒng)驗(yàn)證、使用、維護(hù)、管理過(guò)程中各職能部門人員的緊密配合,并要求明確各自權(quán)限和職責(zé);人員要接受相應(yīng)培訓(xùn)以適合其崗位工作;而且對(duì)實(shí)施培訓(xùn)和指導(dǎo)工作的人員(即指培訓(xùn)老師)提出了要求:“確保有適當(dāng)?shù)膶I(yè)人員……”。
驗(yàn)證
第六條。應(yīng)用程序的驗(yàn)證與基礎(chǔ)架構(gòu)的確認(rèn)實(shí)際上是按照軟件分類的原則(可參考ISPE良好自動(dòng)化實(shí)踐規(guī)范,以下簡(jiǎn)稱GAMP5,軟硬件分類)實(shí)施不同生命周期驗(yàn)證活動(dòng),其實(shí)也是采用風(fēng)險(xiǎn)管理的理念—軟硬件類別不同導(dǎo)致其系統(tǒng)復(fù)雜性和新穎性帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)不同,從而驗(yàn)證的程度(或深度)不同。
采用基于科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確認(rèn)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)確認(rèn)驗(yàn)證的范圍和程度(比如:通過(guò)GxP關(guān)鍵性評(píng)估確定驗(yàn)證的范圍,通過(guò)功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定驗(yàn)證的程度);
確保整個(gè)生命周期內(nèi)系統(tǒng)處于驗(yàn)證的受控狀態(tài)(可供參考的方法是在系統(tǒng)運(yùn)行維護(hù)階段遵循變更和配置管理,安全管理,對(duì)系統(tǒng)實(shí)施定期評(píng)估等)。
第七條。需要制定GMP關(guān)鍵計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)清單并及時(shí)更新。
第八條。需要對(duì)通用商用軟件進(jìn)行審核確保滿足用戶需求(即實(shí)施設(shè)計(jì)確認(rèn)時(shí)需對(duì)通用商用軟件進(jìn)行確認(rèn));需要制定針對(duì)定制系統(tǒng)(即5類軟件系統(tǒng))驗(yàn)證實(shí)施規(guī)程。
第九條。在確認(rèn)驗(yàn)證過(guò)程中,對(duì)于系統(tǒng)數(shù)據(jù)出現(xiàn)轉(zhuǎn)換及遷移情況需確認(rèn)數(shù)據(jù)的值及意義沒有改變(舉例比如:發(fā)酵罐PLC設(shè)備將罐壓數(shù)據(jù)通過(guò)通訊協(xié)議轉(zhuǎn)移至DCS系統(tǒng),則在DCS系統(tǒng)的OQ檢查時(shí)需要確認(rèn)二者數(shù)值一致性;信號(hào)轉(zhuǎn)換的I/O測(cè)試)。
系統(tǒng)
第十條。對(duì)安裝計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的物理環(huán)境做出規(guī)定,制藥企業(yè)制定URS和進(jìn)行系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮進(jìn)去,IQ中對(duì)系統(tǒng)的安裝位置進(jìn)行確認(rèn),保證系統(tǒng)的安裝環(huán)境是不受外來(lái)因素干擾的。
第十一條。對(duì)關(guān)鍵系統(tǒng)的技術(shù)資料提出需求(比如功能說(shuō)明、硬件設(shè)計(jì)說(shuō)明、軟件設(shè)計(jì)說(shuō)明、電路圖、網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖等),這些技術(shù)資料要及時(shí)更新保證和實(shí)際狀態(tài)一致。
第十二條。軟件分級(jí)管理與供應(yīng)商審計(jì)(同上所述)。
第十三條。針對(duì)軟件的全面測(cè)試,根據(jù)軟件級(jí)別的不同其測(cè)試的程度也將不同(比如:針對(duì)五類軟件系統(tǒng)的源代碼審核和模塊測(cè)試,針對(duì)四類軟件系統(tǒng)的配置測(cè)試,然后是基于“黑盒”的功能測(cè)試、需求測(cè)試,以及包括結(jié)合實(shí)際工藝或流程的性能測(cè)試)。
第十四條。對(duì)系統(tǒng)的訪問(wèn)權(quán)限控制提出要求,并且要求制定規(guī)程定期檢查授權(quán)的使用、變更與取消。值得提出來(lái)引起注意的是,CFDA也許出于國(guó)內(nèi)實(shí)際情況考慮,做出了硬件不足軟件補(bǔ)的讓步—“對(duì)于系統(tǒng)自身缺陷,無(wú)法實(shí)現(xiàn)人員控制的,必須具有書面程序、相關(guān)記錄本及相關(guān)物理隔離手段,保證只有經(jīng)許可的人員方能進(jìn)行操作”。需要注意的是,歐盟和FDA并沒有類似要求。大部分的企業(yè)目前不是硬性缺陷的問(wèn)題,而是制定規(guī)程進(jìn)行有效管理的問(wèn)題。
第十五條。對(duì)人工輸入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性提出復(fù)核的要求,復(fù)核的方式可以是另外的操作人員或者是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的電子方式(比如經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的稱量配料系統(tǒng)通過(guò)報(bào)警提示能夠完成“超重”、“欠重”、“批號(hào)錯(cuò)誤”、“忘記去皮”等關(guān)鍵信息復(fù)核,則崗位無(wú)需配備另一名用于復(fù)核的操作人員;再比如數(shù)據(jù)輸入的有效性符合:范圍和小數(shù)點(diǎn)位數(shù),超出指定范圍和有效位數(shù)的數(shù)據(jù)無(wú)法輸入)。
第十六條。對(duì)審計(jì)跟蹤提出要求(根據(jù)“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果來(lái)考慮”給系統(tǒng)加入此功能),注意“每次修改已輸入的關(guān)鍵數(shù)據(jù)均應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)批準(zhǔn),并應(yīng)當(dāng)記錄更改數(shù)據(jù)的理由”,這里記錄更改數(shù)據(jù)的理由容易被制藥企業(yè)所忽視。
第十七條。對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的變更做出詳細(xì)規(guī)定。制藥企業(yè)應(yīng)制定針對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的變更管理規(guī)程,并按照既定的規(guī)程實(shí)施變更活動(dòng)。如果第十四條“存在硬性缺陷”,則此條其實(shí)是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。
第十八條。對(duì)于記錄的形式(電子的、物理的或者混合的)做出說(shuō)明。“應(yīng)當(dāng)有文件明確規(guī)定以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)還是以紙質(zhì)打印文稿為主數(shù)據(jù)”容易被制藥企業(yè)忽視。企業(yè)采用從計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)“謄抄”紙質(zhì)版數(shù)據(jù)支持報(bào)告放行的做法,并不能規(guī)避對(duì)“電子記錄”的監(jiān)管要求,此時(shí)紙質(zhì)和電子的一致性也是檢查員關(guān)注的重點(diǎn),這也是數(shù)據(jù)完整性的問(wèn)題
第十九條。對(duì)于采用電子數(shù)據(jù)作為主數(shù)據(jù)的情況,提出管理要求,包括不限于:電子數(shù)據(jù)要能打印成清晰易懂的物理文稿(即一般人可讀的物理文件);物理或電子的方式儲(chǔ)存以及定期檢查可讀性和完整性;起草備份恢復(fù)規(guī)程按照記錄的既定時(shí)限要求進(jìn)行數(shù)據(jù)的備份管理等
第二十條和第二十一條。對(duì)制定應(yīng)急方案、制定故障處理規(guī)程、實(shí)施糾正預(yù)防措施提出要求?蓞⒖糏SPEGAMP5的附錄O4“突發(fā)事件管理”和附錄O10“業(yè)務(wù)連續(xù)性管理”。
第二十二條。對(duì)采用計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行產(chǎn)品放行的情形作出明確規(guī)定。這其實(shí)就是前面提及的“審計(jì)跟蹤”在產(chǎn)品放行環(huán)節(jié)的一個(gè)特定應(yīng)用而已。對(duì)比EUGMP 附錄11的第15條:當(dāng)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)被用于記錄認(rèn)證和批放行時(shí),系統(tǒng)應(yīng)僅僅允許質(zhì)量受權(quán)人來(lái)對(duì)該批次進(jìn)行放行,同時(shí)應(yīng)明確識(shí)別和記錄放行批次的人。此過(guò)程應(yīng)通過(guò)使用電子簽名來(lái)實(shí)現(xiàn)。歐盟比中國(guó)要求要嚴(yán)格。
第二十三條。對(duì)電子數(shù)據(jù)可采用電子簽名的做法及其要求作出說(shuō)明,“電子簽名應(yīng)當(dāng)遵循相應(yīng)法律法規(guī)的要求”。對(duì)于制藥領(lǐng)域可供借鑒的相關(guān)法規(guī),一般均采用USFDA的21CFRPart11美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第21篇第11條款,此標(biāo)準(zhǔn)之下FDA將認(rèn)為電子記錄、電子簽名、和在電子記錄上的手簽名是可信賴的、可靠的并且通常等同于紙質(zhì)記錄和在紙上的手寫簽名。
術(shù)語(yǔ)
第二十四條。對(duì)電子簽名、電子數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)審計(jì)追蹤、數(shù)據(jù)完整性等七個(gè)專用術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了詮釋。
新修訂附錄帶來(lái)的影響
眾所周知,科學(xué)技術(shù)是不斷向前發(fā)展進(jìn)步的,隨著工業(yè)自動(dòng)化、信息化在制藥領(lǐng)域的發(fā)展,越來(lái)越多的制藥企業(yè)開始嘗試采用DCS(集散控制系統(tǒng))、ERP(企業(yè)資源計(jì)劃)、MES(生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng))、LIMS(實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng))等工藝控制、數(shù)據(jù)管理或流程管理系統(tǒng)進(jìn)行企業(yè)資源、流程、數(shù)據(jù)的高效整合和優(yōu)化,實(shí)現(xiàn)“少人化”、“無(wú)紙化”生產(chǎn)、辦公及管理。如何有效管理這些計(jì)算機(jī)化系統(tǒng),使其在給制藥企業(yè)帶來(lái)便利的同時(shí),又不會(huì)引入對(duì)患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性的GMP風(fēng)險(xiǎn),在此之前的中國(guó)GMP法規(guī)沒有任何的約束或指導(dǎo)。
本附錄的正式頒布及實(shí)施,將填補(bǔ)國(guó)內(nèi)GMP對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的監(jiān)管空白。由于國(guó)內(nèi)制藥領(lǐng)域(不管從監(jiān)管層還是制藥企業(yè))對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理認(rèn)知相對(duì)起步較晚,因此該附錄的正式頒布并實(shí)施,一方面將整體提升和加強(qiáng)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)(以及電子數(shù)據(jù))的管理水平,降低計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)導(dǎo)致的GMP風(fēng)險(xiǎn),但另一方面對(duì)于大部分之前沒有國(guó)際認(rèn)證經(jīng)驗(yàn)的制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)全新的監(jiān)管要求也勢(shì)必會(huì)帶來(lái)非常嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
面臨挑戰(zhàn)
監(jiān)管機(jī)構(gòu)及制藥企業(yè)(包括供應(yīng)商)將面臨如下挑戰(zhàn):
某些老舊的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)存在硬性缺陷導(dǎo)致無(wú)法合規(guī)且合用,系統(tǒng)升級(jí)改造困難(或根本找不到原來(lái)的軟件商來(lái)實(shí)施升級(jí)改造);
檢查員、制藥企業(yè)人員、供應(yīng)商(或第三方)的知識(shí)、能力、經(jīng)驗(yàn)及技能水平不能適應(yīng)新的法規(guī)需求,去實(shí)施其職責(zé)范圍的活動(dòng)(如實(shí)施GMP檢查、實(shí)施GMP生產(chǎn)或檢驗(yàn)活動(dòng)、實(shí)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)建造及確認(rèn)驗(yàn)證活動(dòng));
如何有效搭建計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)(及數(shù)據(jù)完整性)管理體系,更進(jìn)一步的,如何按照既定的管理規(guī)程在整個(gè)系統(tǒng)生命周期內(nèi)去有效地實(shí)施管理也將是制藥企業(yè)質(zhì)量管理人員所面臨的困難;
采用基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的方法有效實(shí)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證,以及在系統(tǒng)使用過(guò)程中維護(hù)其驗(yàn)證的受控狀態(tài),多數(shù)制藥企業(yè)也將顯得捉襟見肘。