巨幼細(xì)胞性貧血（megaloblaｓtic anemia）是由于脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙所引起的一組貧血，主要系體內(nèi)缺乏維生素B12或葉酸所致，亦可因遺傳性或藥物等獲得性DNA合成障礙引起。本癥特點(diǎn)是呈大紅細(xì)胞性貧血，骨髓內(nèi)出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞系列，并且細(xì)胞形態(tài)的巨型改變也見(jiàn)于粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞系列，甚至某些增殖性體細(xì)胞。該巨幼紅細(xì)胞易在骨髓內(nèi)破壞，出現(xiàn)無(wú)效性紅細(xì)胞生成。約95％的病例系因葉酸或（和）維生素B12缺乏引起的營(yíng)養(yǎng)性貧血，其早期階段，單純表現(xiàn)為葉酸或維生素B12缺乏者臨床上并不少見(jiàn)。

診斷
　�。ㄒ唬┐_定巨幼細(xì)胞性貧血主要依據(jù)血細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷。周?chē)�血象最突出表現(xiàn)為大卵圓形紅細(xì)胞增多和中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多。MCV常大于100μM3，MCH常大于32pg。中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多具有特征性，當(dāng)血中5葉以上的中性粒細(xì)胞超過(guò)3％，或找到6葉以上的中性粒細(xì)胞，或計(jì)算100個(gè)中性粒細(xì)胞的核葉平均數(shù)超過(guò)3.5，或5葉以上和4葉以下中性粒細(xì)胞的比率超過(guò)0.17，均具有診斷價(jià)值。重癥病例常呈全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少。骨髓呈增生象，巨幼紅細(xì)胞系列占骨髓細(xì)胞總數(shù)的30％～50％，其中巨原紅及巨早幼紅細(xì)胞可達(dá)半數(shù)以上，需注意在維生素B12或葉酸治療開(kāi)始6～24小時(shí)后即可找不到典型巨幼紅細(xì)胞。中性粒細(xì)胞分葉過(guò)多要早于巨幼紅細(xì)胞出現(xiàn)，粒系巨型變?cè)谥委熀蠡謴?fù)要遲于巨幼紅細(xì)胞。巨幼紅細(xì)胞糖原染色陰性。
　�。ǘ�）確定維生素B12或葉酸缺乏可用下列檢查：
　　1.確定維生素B12缺乏可用下列檢查
　　（1）血清維生素B12測(cè)定：常用微生物法及放射免疫法，后者的敏感度和特異度均高于前者，且測(cè)定方便。正常值為200～900pg/ml，低于100pg/ml診斷為缺乏。
　�。�2）尿甲基丙二酸測(cè)定：維生素B12缺乏使甲基丙二酰CoA轉(zhuǎn)變?yōu)殓�珀酰CoA受阻，使體內(nèi)甲基丙二酸量增多并從尿中大量排出。正常人尿中僅排出微量（0～3.5Mg/24H）。
　�。�3）維生素B12吸收試驗(yàn)（Schilling試驗(yàn)）：空腹口服57鉆標(biāo)記的維生素B120.5μg，2小時(shí)后肌注未標(biāo)記的維生素B121Mg，收集24小時(shí)尿測(cè)定排出的放射性。正常人應(yīng)超過(guò)7％，低于7％表示維生素B12吸收不良，惡性貧血常在4％以下。如吸收不良，間隔5天重復(fù)上述試驗(yàn)，且同時(shí)口服60mg內(nèi)因子，如排泄轉(zhuǎn)為正常，則證實(shí)為內(nèi)因子缺乏，否則為腸道吸收不良。如給病人服用抗生素后吸收有改善，提示腸菌過(guò)度繁殖與宿主競(jìng)爭(zhēng)維生素B12所致。
　　2.確定葉酸缺乏可用下列檢查
　�。�1）血清及紅細(xì)胞葉酸測(cè)定：可用微生物法和放射免疫法測(cè)定。正常血清葉酸濃度為6～20ng／ml，葉酸缺乏者常低于4ng／ml；正常紅細(xì)胞葉酸濃度為150～600ng／ml，低于100ng／ml表示缺乏。紅細(xì)胞葉酸可反映體內(nèi)貯存情況，血清葉酸易受葉酸攝入量的影響，因此前者診斷價(jià)值較大。
　�。�2）尿亞胺甲酰谷氨酸（FIGlu）：排泄試驗(yàn)給患者口服組氨酸15～20g，收集24小時(shí)尿測(cè)定排出量。正常成人尿FIGlu排泄量為9mg/24H以下。葉酸缺乏時(shí)，組氨酸的中間代謝產(chǎn)物PIGlu轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝彼岚l(fā)生障礙，大量FIGlu在體內(nèi)堆積隨尿排出。
　　3.有助于區(qū)別葉酸或維生素B12缺乏的其他檢查
　　（1）脫氧尿嘧啶核苷抑制試驗(yàn)：取骨髓細(xì)胞或經(jīng)植物血凝素激活的淋巴細(xì)胞加脫氧尿嘧啶核苷孵育后再加入3H標(biāo)記的胸腺嘧啶核苷，一定時(shí)間后測(cè)定摻入細(xì)胞核中DNA的3H量。正常骨髓細(xì)胞或激活淋巴細(xì)胞能利用脫氧尿嘧啶核苷合成DNA，3H標(biāo)記的胸腺嘧啶核苷摻入量就少（小于正常對(duì)照的12％）。當(dāng)葉酸或（及）維生素B12缺乏時(shí)，脫氧尿嘧啶核苷利用障礙，3H-胸腺嘧啶核苷摻入量增多。如事先加入葉酸或維生素B12來(lái)糾正其抑制率的減弱，則有助于區(qū)別葉酸或維生素B12缺乏。
　�。�2）診斷性治療：試用生理劑量的葉酸（0.2mg/d）或維生素B12（1μg/d）治療10天，觀察用藥后患者是否有臨床癥狀改善，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，巨幼紅細(xì)胞形態(tài)迅速好轉(zhuǎn)以及血紅蛋白上升，從而達(dá)到診斷目的。由于應(yīng)用生理劑量故有助于鑒別葉酸或維生素B12缺乏。
　　（三）營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血是一個(gè)逐漸發(fā)展過(guò)程，經(jīng)歷葉酸或維生素B12儲(chǔ)備減少、代謝異常，最后才引起缺乏性貧血。了解其發(fā)展順序有助于正確理解各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果。如葉酸缺乏在第2～3周：血清葉酸水平降低；第6～8周：中性粒細(xì)胞呈現(xiàn)分葉過(guò)多；第13～14周FIGlU排泄試驗(yàn)陽(yáng)性；第17周：紅細(xì)胞葉酸水平降低；第18周：紅細(xì)胞呈大卵圓形；第19周：骨髓細(xì)胞呈現(xiàn)巨型變；第20周：出現(xiàn)貧血。
　�。ㄋ模┚抻准�(xì)胞性貧血如合并缺鐵性貧血，其紅系的巨型改變可被掩蓋而不典型，周?chē)�血液可�?jiàn)兩種類(lèi)型紅細(xì)胞，有稱(chēng)為“二形性貧血”，但該時(shí)粒系的巨型改變則不易被掩蓋，可資鑒別。巨幼細(xì)胞性貧血時(shí)，血清鐵、運(yùn)鐵蛋白飽和度、血清和紅細(xì)胞堿性鐵蛋白均增高，如降低則表示有缺鐵。

治療措施
　�。ㄒ唬┭a(bǔ)充治療 根據(jù)缺啥補(bǔ)啥的原則，應(yīng)補(bǔ)充足量直到補(bǔ)足應(yīng)有的貯存量。維生素B12缺乏可應(yīng)用肌肉注射維生素B12，每天100μg，連續(xù)2周，以后改為每周2次，共4周或直到血紅蛋白恢復(fù)正常，即初6周的治療，維生素B12總量應(yīng)在2000μg以上。以后改為維持量，每月100μg，也可每2～4月給予1mg，但以每月給予一次維持量復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)少。有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者維生素B12劑量應(yīng)稍大，且維持治療宜2周一次，凡神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)超過(guò)1年者難以恢復(fù)。凡惡性貧血、胃切除者、Imerslund綜合征及先天性?xún)?nèi)因子缺陷者需終身維持治療。維生素B12缺乏單用葉酸治療是禁忌的，因會(huì)加重神經(jīng)系統(tǒng)的損害。葉酸缺乏者可口服葉酸，每日3次，每次5mg，對(duì)腸道吸收不良者也可肌內(nèi)注射甲酰四氫葉酸鈣3～6mg/D，直至貧血和病因被糾正。如不能明確是哪一種缺乏，也可以維生素B12和葉酸聯(lián)合應(yīng)用。也有認(rèn)為對(duì)營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血，兩者合用比單用葉酸效果為佳。補(bǔ)充治療開(kāi)始后一周網(wǎng)織紅細(xì)胞升高達(dá)到高峰，2周內(nèi)白細(xì)胞和血小板恢復(fù)正常，約4～6周貧血被糾正。
　�。ǘ�）其他輔助治療 上述治療后如貧血改善不滿(mǎn)意，要注意有否合并缺鐵，重癥病例因大量紅細(xì)胞新生，也可出現(xiàn)相對(duì)性缺鐵，都要及時(shí)補(bǔ)充鐵劑。嚴(yán)重病例補(bǔ)充治療后，血鉀可突然降低，要及時(shí)補(bǔ)鉀，尤對(duì)老年患者及原有心血管病者。營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血可同時(shí)補(bǔ)充維生素C、B1和B6。
　�。ㄈ�）病因治療 應(yīng)積極去除病因，治療原發(fā)疾患。

病因?qū)W
　�。ㄒ唬┚S生素B12缺乏癥
　　1.攝入不足，需要量增加 單純攝入不足引起者甚罕見(jiàn)，僅見(jiàn)長(zhǎng)期嚴(yán)格素食者。需要量增加見(jiàn)于妊娠、嬰幼兒、溶血性貧血、感染、甲狀腺機(jī)蕓航?岸裥災(zāi)琢齙取?br>　　2.吸收障礙 系維生素B12缺乏癥的主要原因。有：①缺乏內(nèi)因子。見(jiàn)于惡性貧血，存在內(nèi)因子的抗體：阻斷抗體和結(jié)合抗體，前者阻止維生素B12與內(nèi)因子結(jié)合，后者能和內(nèi)因子-維生素B12復(fù)合體或單獨(dú)與內(nèi)因子結(jié)合，以阻止維生素B12吸收。內(nèi)因子缺乏也見(jiàn)于胃全部或大部切除及胃粘膜腐蝕性破壞，胃全切除術(shù)后發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血時(shí)間平均為5年，約30％～40％的次全胃切除者有維生素B12吸收不良。罕見(jiàn)病例有分泌無(wú)活力的內(nèi)因子。②小腸疾病，如小腸吸收不良征群、口炎性腹瀉、節(jié)段性回腸炎、回腸切除后、小腸淋巴瘤及硬皮病等。小腸病變常同時(shí)有葉酸和鐵的吸收減少。此外，尚有罕見(jiàn)的家族性選擇性吸收不良癥（Imerslund綜合征）。③某些藥物，如對(duì)氨柳酸鈉、新霉素、苯妥英等，影響小腸內(nèi)維生素B12的吸收。④闊節(jié)裂頭絳蟲(chóng)寄生在較高小腸部位，手術(shù)盲袋形成及回腸憩室炎因其中細(xì)菌繁殖，都可奪取食物中維生素B12，引起吸收減少。⑤胃泌素瘤和慢性胰腺炎可引起維生素B12吸收障礙，系由于維生素B12和R結(jié)合蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)變?yōu)楹蛢?nèi)因子結(jié)合發(fā)生障礙。
　　3.利用障礙 如TCⅡ缺乏或存在異常的維生素B12結(jié)合蛋白及應(yīng)用一氧化氮，均可影響維生素B12轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。
　　（二）葉酸缺乏癥
　　1.攝入不足，需要量增加 見(jiàn)于嬰兒、兒童及婦女妊娠期。營(yíng)養(yǎng)不良性主要由于新鮮蔬菜及動(dòng)物蛋白質(zhì)攝入不足所致。需要量增加尚見(jiàn)于慢性溶血、骨髓增殖癥、惡性腫瘤、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)及剝脫性皮炎等。慢性酒精性肝硬化，葉酸攝入和貯存都減少，酗酒使葉酸攝入減少。
　　2.腸道吸收不良 如小腸吸收不良綜合征、熱帶口炎性腹瀉、短腸綜合征、小腸疾病及某些藥物作用（抗癲癇藥如苯妥英、撲米酮等，及口服避孕藥等）。
　　3.利用障礙 葉酸對(duì)抗物如氨甲喋呤、乙胺嘧啶和甲氧芐氨嘧啶都是二氫葉酸還原酶的抑制劑，導(dǎo)致葉酸利用障礙。
　　4.丟失過(guò)多 如從血液透析過(guò)程丟失。
　�。ㄈ�）維生素B12或葉酸治療無(wú)效的DNA合成障礙
　　包括許多抗代謝藥如6-巰嘌呤、氟尿嘧啶、羥基脲及阿糖胞苷等的治療；某些遺傳性疾病如乳清酸尿癥、Lesch-Nyhan綜合征、亞氨甲基轉(zhuǎn)移酶或N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)移酶的缺乏；尚有維生素B6反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血和維生素B1反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血。

發(fā)病機(jī)理

　�。ㄒ唬┚S生素B12代謝 維生素B12為含鈷的維生素，化學(xué)名鈷胺（cobalamin），僅由某些微生物所合成，人體所需的維生素B12主要從動(dòng)物性食物，如肉類(lèi)、肝、魚(yú)、蛋和乳制品等中攝取。成人每天需要量約2.5μg，一般飲食中的供給量已遠(yuǎn)超過(guò)需要量。正常成人體內(nèi)含維生素B12總量約為2～5mg，其中約2mg貯存在肝內(nèi)，因此單純因食物中含量不足而導(dǎo)致缺乏者極為罕見(jiàn)。
　　具有代謝活性的鈷胺有兩種：甲基鉆胺和腺甙鉆胺。藥用維生素B12系氰鉆胺，它必需在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问讲拍鼙唤M織所利用。甲基鈷胺系蛋氨酸合成酶的輔酶，蛋氨酸系體內(nèi)合成蛋白質(zhì)的必需氨基酸，且S-腺甙蛋氨酸又是體內(nèi)許多重要酶反應(yīng)的甲基提供者。腺甙鉆胺是L-甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶，促使L-甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成琥珀酰輔酶A。
　　食物中的維生素B12游離后，和胃液中的R結(jié)合蛋白形成穩(wěn)定的復(fù)合物，當(dāng)后者進(jìn)入十二指腸又被消化，維生素B12游離后和內(nèi)因子相結(jié)合。內(nèi)因子是種糖蛋白，分子量50，000，由胃壁細(xì)胞所分泌，與鹽酸分泌量成正比。維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物可防止蛋白酶的消化而進(jìn)入遠(yuǎn)端回腸，和回腸絨毛刷狀緣的粘膜受體結(jié)合，結(jié)合后的復(fù)合物被攝取進(jìn)入回腸粘膜細(xì)胞；內(nèi)因子被破壞，維生素B12和另一種運(yùn)載蛋白--運(yùn)鈷胺蛋白Ⅱ相結(jié)合。維生素B12運(yùn)鈷蛋白Ⅱ復(fù)合體被分泌入血液循環(huán)，即可被肝、骨髓和其他組織細(xì)胞所攝取。雖然從腸道吸收的維生素B12均和運(yùn)鈷胺蛋白Ⅱ相結(jié)合，但實(shí)際上循環(huán)的維生素B12大多數(shù)系和運(yùn)鈷胺蛋白Ｉ結(jié)合，后者是一種和胃R結(jié)合蛋白較類(lèi)似的糖蛋白，部分由白細(xì)胞分泌。這是由于和運(yùn)鉆胺蛋白Ⅱ相結(jié)合的維生素B12在血中清除極快，而和運(yùn)鉆胺蛋白Ｉ結(jié)合的維生素B12則須要數(shù)天才能清除。
　�。ǘ�）葉酸代謝 葉酸是一種水溶性B族維生素，化學(xué)名蝶酰谷氨酸（pteroylglutAmicacid）。葉酸在新鮮綠葉蔬菜中含量最多，肝、腎、酵母和蘑菇中也較多。食物烹調(diào)、腌制及儲(chǔ)存過(guò)久等均可被破壞，尤其是加水煮沸，損失量尤大。食物中的葉酸以蝶酰多聚谷氨酸的形式存在，要經(jīng)過(guò)膽汁和小腸中的γ-谷氨基羧肽酶（γ-glutamyl carboxypeptidase）水解成蝶酰單谷氨酸和二谷氨酸始能吸收，吸收部位主要在近端空腸。吸收的葉酸，以N5-甲基四氫葉酸的形式存在于血中，和白蛋白疏松結(jié)合運(yùn)輸，通過(guò)葉酸受體被攝取進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在維生素B12依賴(lài)的蛋氨酸合成酶作用下形成四氫葉酸而發(fā)揮作用；亦可再度成為多谷氨酸鹽儲(chǔ)存，后者可避免葉酸逸出細(xì)胞外。成人每日需葉酸50～200μg，儲(chǔ)存于肝細(xì)胞內(nèi)，儲(chǔ)存量?jī)H5～10Mg，因此營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血主要由葉酸缺乏引起。
　　四氫葉酸是體內(nèi)轉(zhuǎn)移“一碳基團(tuán)”，包括甲基（-CH3）、甲酰基（-CHO）、甲烯基（-CH2）、次甲基（-CH）及羥甲基（-CH2OH）等的過(guò)程中起輔酶作用。絲氨酸是一碳基團(tuán)的來(lái)源，它和四氫葉酸作用形成N5.10-甲烯基四氫葉酸和甘氨酸；另一來(lái)源系在組氨酸分解代謝中的亞氨甲酰谷氨酸和四氫葉酸作用生成N5-亞氨甲酰四氫葉酸和谷氨酸。這些輔酶型葉酸攜帶各種一碳基團(tuán)從而參與體內(nèi)一些重要生化反應(yīng)：如參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤的合成，尿嘧啶脫氧核苷酸（dUMP）和N5.10-甲烯基四氫葉酸形成胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）和二氫葉酸。dTMP是合成DNA重要原料：①參與嘌呤環(huán)中碳2及8的合成；②參與蛋氨酸的合成，系將N5甲基四氫葉酸的甲基轉(zhuǎn)移到同型半胱氨酸，形成蛋氨酸。
　　維生素B12和葉酸是細(xì)胞合成DNA過(guò)程中的重要輔酶，維生素B12和葉酸缺乏，導(dǎo)致DNA合成障礙。維生素B12缺乏導(dǎo)致DNA合成障礙是通過(guò)葉酸代謝障礙引起的（圖1），維生素B12缺乏，細(xì)胞內(nèi)N5甲基四氫葉酸不能轉(zhuǎn)變成其他形式的活性四氫葉酸，并且不能轉(zhuǎn)變?yōu)榫酆闲问降娜~酸以保持細(xì)胞內(nèi)足夠的葉酸濃度。維生素B12和葉酸缺乏，胸腺嘧啶核苷酸減少，DNA合成速度減慢，而細(xì)胞內(nèi)尿嘧啶脫氧核苷酸（dUMP）和脫氧三磷酸尿苷（DUTP）增多。胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸（dTTP）減少，使尿嘧啶摻合入DNA，使DNA呈片段狀，DNA復(fù)制減慢，核分裂時(shí)間延長(zhǎng)（S期和G1期延長(zhǎng)），故細(xì)胞核比正常大，核染質(zhì)呈疏松點(diǎn)網(wǎng)狀，缺乏濃集現(xiàn)象，而胞質(zhì)內(nèi)RNA及蛋白質(zhì)合成并無(wú)明顯障礙。隨著核分裂延遲和合成量增多，形成胞體巨大，核漿發(fā)育不同步，核染質(zhì)疏松，所謂“老漿幼核”改變的巨型血細(xì)胞。

病理改變

巨型改變以幼紅細(xì)胞系列最顯著，具特征性，稱(chēng)巨幼紅細(xì)胞系列。巨幼紅細(xì)胞形態(tài)巨大，核染質(zhì)疏松，呈點(diǎn)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。巨原紅細(xì)胞核仁大而藍(lán)，巨晚幼紅細(xì)胞核染質(zhì)濃集差，核�？窟吘壙沙史秩~狀，漿內(nèi)充滿(mǎn)血紅蛋白。成熟紅細(xì)胞巨大而厚，常呈卵圓形，缺乏中心蒼白區(qū)，并伴大小不等、嗜多色性或含有嗜堿性點(diǎn)彩、卡波氏環(huán)或豪-膠小體等。
　　巨型改變也見(jiàn)于粒和巨核細(xì)胞系列，尤以晚幼粒細(xì)胞為突出。晚幼粒和桿狀核粒細(xì)胞形態(tài)巨大，核形腫大，畸形，核染質(zhì)疏松，胞質(zhì)中顆粒較粗，稱(chēng)巨晚幼粒和巨桿狀核粒細(xì)胞。分葉核分葉過(guò)多，常在5葉以上，甚至達(dá)16葉，稱(chēng)巨多葉核粒細(xì)胞。巨核細(xì)胞體積也增大，核分葉過(guò)多，并且核間可不相連接。血小板生成障礙，可見(jiàn)巨大和形態(tài)不規(guī)則的血小板。
　　骨髓呈增生象，但血象為全血細(xì)胞減少，其主要病理生理改變?yōu)闊o(wú)效性紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板生成，稱(chēng)為髓內(nèi)溶血。巨幼細(xì)胞和大型紅細(xì)胞的生存期均較正常為短，可出現(xiàn)血清膽紅素增高、結(jié)合珠蛋白降低、乳酸脫氫酶增高，特別是LDH1和LDH2（來(lái)自幼紅細(xì)胞）增高。血清溶菌酶增高反映幼粒細(xì)胞的破壞。
　　維生素B12還參與神經(jīng)組織的代謝。維生素B12缺乏，蛋氨酸合成減少，后者導(dǎo)致膽堿和含磷脂的膽堿合成障礙，并且由于腺甙鈷胺缺乏，導(dǎo)致大量甲基丙二酰輔酶A及其前身丙酰輔酶A的堆積。合成異常脂肪酸進(jìn)入神經(jīng)脂質(zhì)，從而導(dǎo)致脫髓鞘病變，軸突變性，最后可導(dǎo)致神經(jīng)原細(xì)胞死亡。神經(jīng)系統(tǒng)可累及周?chē)�神�?jīng)、脊髓后側(cè)索及大腦。

臨床表現(xiàn)

維生素B12和葉酸缺乏的臨床表現(xiàn)基本相似，都可引起巨幼細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞和血小板減少，以及消化道癥狀如食欲減退、腹脹、腹瀉及舌炎等，以舌炎最為突出，舌質(zhì)紅、舌乳頭萎縮、表面光滑，俗稱(chēng)“牛肉舌”，伴疼痛。維生素B12缺乏時(shí)常伴神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如乏力、手足麻木、感覺(jué)障礙、行走困難等周?chē)�神�?jīng)炎、亞急性或慢性脊髓后側(cè)索聯(lián)合變性，后者多見(jiàn)于惡性貧血，小兒和老年患者常出現(xiàn)精神癥狀，如無(wú)欲、嗜睡或精神錯(cuò)亂。葉酸缺乏可引起情感改變，補(bǔ)充葉酸即可消失。維生素B12缺乏尚可影響中性粒細(xì)胞功能。主要臨床類(lèi)型有：
　　（一）營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血 以葉酸缺乏為主，我國(guó)以西北地區(qū)較多見(jiàn)，主要見(jiàn)于山西、陜西、河南諸省，常有營(yíng)養(yǎng)缺乏病史，新鮮蔬菜攝入少又極少葷食，加上飲食和烹調(diào)習(xí)慣不良，因此常伴有復(fù)合性營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)，如缺鐵、缺乏維生素B1、B2、C及蛋白質(zhì)。本病好發(fā)于妊娠期和嬰兒期。1／3妊娠婦女有葉酸缺乏，妊娠期營(yíng)養(yǎng)不良性巨幼細(xì)胞性貧血常發(fā)生于妊娠中末期和產(chǎn)后，感染、飲酒、妊娠高血壓綜合征以及合并溶血、缺鐵及分娩時(shí)出血過(guò)多均可誘發(fā)本病。嬰兒期營(yíng)養(yǎng)不良性巨幼細(xì)胞貧血好發(fā)于6個(gè)月到2歲的嬰幼兒，尤其應(yīng)用山羊乳及煮沸后的牛奶喂養(yǎng)者，母親有營(yíng)養(yǎng)不良、患兒并發(fā)感染及維生素C缺乏易發(fā)生本病，維生素C有保護(hù)葉酸免受破壞的作用。
　　（二）惡性貧血 系原因不明的胃粘膜萎縮導(dǎo)致內(nèi)因子分泌障礙，維生素B12缺乏。好發(fā)于北歐斯堪的納維亞人。多數(shù)病例發(fā)生在40歲以上，發(fā)病率隨年齡而增高，但也有少數(shù)幼年型惡性貧血，后者可能和內(nèi)因子先天性缺乏或異常及回腸粘膜受體缺陷有關(guān)。惡性貧血的發(fā)病可能和自身免疫有關(guān)，90％左右病人血清中有壁細(xì)胞抗體，60％病人血清及胃液中找到內(nèi)因子抗體，有的可找到甲狀腺抗體，惡性貧血可見(jiàn)于甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，胃鏡檢查可見(jiàn)胃粘膜顯著萎縮，有大量淋巴、漿細(xì)胞的炎性浸潤(rùn)。本病和遺傳也有一定關(guān)系，患者家族中患病率比一般人群高20倍。脊髓后側(cè)索聯(lián)合變性和周?chē)�神�?jīng)病變發(fā)生于70％～95％的病例，也可先于貧血出現(xiàn)。胃酸缺乏顯著，注射組胺后仍無(wú)游離酸。
　�。ㄈ�）藥物性巨幼細(xì)胞性貧血 這組藥物包括前述干擾葉酸或維生素B12吸收和利用的藥物以及抗代謝藥等。藥物性巨幼細(xì)胞性貧血可分二大組：一組是用葉酸或維生素B12治療有效者，另一組是應(yīng)用上述藥物無(wú)效者。

預(yù)防

加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)知識(shí)教育，糾正偏食習(xí)慣及不正確的烹調(diào)習(xí)慣。嬰兒應(yīng)提倡母乳喂養(yǎng)，合理喂養(yǎng)，及時(shí)添加輔食品。孕婦應(yīng)多食新鮮蔬菜和動(dòng)物蛋白質(zhì)，妊娠后期可補(bǔ)充葉酸。在營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血高發(fā)區(qū)應(yīng)積極宣傳改進(jìn)食譜。對(duì)慢性溶血性貧血或長(zhǎng)期服用抗癲癇藥者應(yīng)給予葉酸預(yù)防性治療，全胃切除者應(yīng)每月預(yù)防性肌內(nèi)注射維生素B12一次。