天然毒素（Natural Toxins ）是一大類生物活性物質的總稱，主要包括真菌毒素、海洋毒素等。天然毒素對食品安全和人類健康構成了嚴重的威脅，因此，對進出口食品進行天然毒素的風險分析是非常必要和迫切的。
5.1危害識別
5.1.1 流行病學研究
5.1.1.1真菌毒素
許多重要的真菌毒素都有同時影響幾個器官的致癌性，它們還可使這些影響進一步發(fā)展，導致生育缺陷及影響免疫系統(tǒng)，有的還具有激素作用或神經(jīng)毒性，除對這些不同的器官—位點特殊作用外，還觀察到有干擾腸胃系統(tǒng)、刺激皮膚及血液病學的影響。真菌毒素具有兩種毒性，一是致DNA損傷，嚴重者可致癌，二是細胞毒性，有破壞質膜和細胞酶的作用，但不同毒素各有不同。文獻報告[3]，一些疾病可能與真菌毒素有關，如肝癌、地方性腎病、食物中毒白細胞缺乏�。ˋTA）、食道癌、克山病、大骨節(jié)病、趴病等。
黃曲霉毒素
黃曲霉毒素是已被證實的致癌物，其中黃曲霉毒素B1、M1是強致癌物。 黃曲霉毒素作用機理是影響細胞膜，抑制RNA合成并干擾某些酶的感應方式，中毒癥狀無特異表現(xiàn)，按癥狀的嚴重程度不同，臨床可表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、腹瀉、肝腫大、肝出血、肝硬化、肝壞死、脂肪滲透、膽道增生等。
桔霉素
桔霉素主要危害腎，然而毒性相對較小。
環(huán)匹克尼酸(CPA)
CPA毒性可能比黃曲霉毒素更強。
麥角生物堿
麥角生物堿具有收縮血管和肌肉纖維的作用，也可能會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功用，如有些麥角生物堿已經(jīng)被用于治療帕金森氏病。麥角中毒表現(xiàn)為瘙癢、麻木、肌肉痙攣等，現(xiàn)在由食物或飼料引起的麥角中毒很罕見了，麥角中毒主要是麥角藥物服用過量引起的。
伏馬菌素
動物試驗和流行病學資料已表明，伏馬菌素主要損害肝腎功能，能引起馬腦白質軟化癥和豬肺水腫等，并與我國和南非部分地區(qū)高發(fā)的食道癌有關，現(xiàn)已引起世界范圍的廣泛注意。
赭曲霉毒素
赭曲霉毒素主要危害腎，造成腎腫大；也可造成腸炎、淋巴壞疽、肝腫大等。
棒曲霉毒素
棒曲霉毒素普遍被認為是一種免疫抑制劑，可能具有致癌、誘變、致畸等毒性。
雜色曲霉毒素
具有直接致癌性，大鼠實驗表明其致肝癌性為黃曲霉毒素B1的十分之一；雜色曲霉毒素還能誘發(fā)胃癌。雜色曲霉毒素會存在于一些奶制品、谷類和飼料產(chǎn)品中，由于雜色曲霉毒素在這些產(chǎn)品中往往含量較高，所以其危險性較黃曲霉毒素要大。
單端孢霉烯族毒素
單端孢霉烯族毒素的代謝物T-2毒素，可導致骨髓組織的壞死和內臟器官的出血，所以單端孢霉烯族毒素污染是食品或飼料中可能出現(xiàn)的嚴重污染之一，需加以重視。同上面所述的這些鐮刀菌毒素一樣，嘔吐毒素也是蛋白質和DNA合成的強力抑制劑，能導致免疫抑制。一般地，單端孢霉烯族毒素的中毒癥狀大致相同，主要表現(xiàn)為拒食、惡心、嘔吐、腹瀉、大出血、紅細胞減少、凝血差、免疫力下降、死亡率高等。
玉米赤霉烯酮
玉米烯酮幾分鐘內可經(jīng)由口進入血液，7小時內仍可在尿液中檢出，致病機理同雌激素中毒癥，可引起增重、不孕或流產(chǎn)。
5.1.1.2海洋毒素
麻痹性貝毒
麻痹性貝毒中毒的主要癥狀表現(xiàn)為面部、肢端麻木，嚴重的會因呼吸麻痹而導致死亡。麻痹性貝毒的活性成分石房蛤毒素及其衍生物在作用機制上與河豚魚毒素類似，都是通過選擇性阻斷電壓門控鈉離子通道，導致動作電位無法形成。
腹瀉性貝毒
其主要的中毒癥狀為嘔吐和腹瀉，盡管腹瀉性貝毒沒有強烈的急性毒性，但大田軟海綿酸是強烈的致癌因子，其長期毒性效應當引起足夠重視。腹瀉性貝毒作用機制在于其活性成分大田軟海綿酸能夠抑制細胞質中磷酸酶的活性，導致蛋白質過磷酸化，從而對生物的多種生理功能造成影響。大田軟海綿酸作為致癌因子，其原因可能就是由于它對磷酸酶的抑制。同時，由于對磷酸酶的抑制，可能影響到DNA復制和修復過程中的酶活性，從而帶來致畸效應。
遺忘性貝毒
到目前已知發(fā)生了3起因軟骨藻酸中毒引起的死亡事件。軟骨藻酸和作為神經(jīng)遞質的谷氨酸一樣具有引起神經(jīng)細胞興奮的功能，但其強度是谷氨酸的100倍。軟骨藻酸的存在可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬區(qū)和丘腦區(qū)與記憶有關區(qū)域的損傷，從而導致記憶的喪失。
神經(jīng)性貝毒
神經(jīng)性貝毒引起中毒的途徑有兩條，一是經(jīng)由貝類作為傳遞媒介，人食用后表現(xiàn)出神經(jīng)中毒的癥狀；另外在有短裸甲藻赤潮發(fā)生時，波浪運動形成的有毒氣溶膠可能進入人的呼吸系統(tǒng)引起類似氣喘的癥狀。除對人類的影響之外，短裸甲藻毒素還導致了大量的魚類死亡事件。與麻痹性貝毒阻斷Na離子內流相反，神經(jīng)性貝毒的活性成分短裸甲藻毒素可以誘導鈉離子內流，從而導致肌肉和神經(jīng)細胞的去極化。但其效應能夠被作用于鈉離子通道位點的毒素，如STX和TTX完全消除。
河豚毒素
如果不慎食入了沒有妥善處理的河豚，大約在于20分鐘之內就會出現(xiàn)初級的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀麻痹癥，呼吸系統(tǒng)衰竭、痙攣、心臟跳動不規(guī)律，而且經(jīng)常導致死亡。
西加魚毒素
西加魚毒素是熱穩(wěn)定物質，中毒后能引起一系列胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應引起充分重視。西加魚毒素能夠作用于鈉離子通道位點2，導致靜息狀態(tài)下鈉離子通道打開，造成鈉離子內流，與神經(jīng)性貝毒的作用機制相似。而對神經(jīng)性貝毒建立起來的免疫試劑能和西加魚毒發(fā)生交叉反應，表明兩種毒素之間存在相似的表位。
刺尾魚毒素
刺尾魚毒素（Maitotoxin）是通常與西加魚毒素共存的另一種毒素，能夠作用于細胞膜，致使鈣離子內流，其機制很可能是通過作用于部分膜蛋白，使之形成一個類似于鈣離子通道的孔。
5.1.2 實驗動物毒理學研究
天然毒素涉及廣泛，有遺傳毒性、細胞毒性、致癌毒性等多方面，而且各種毒素皆有其各自的毒理學特性：
黃曲霉毒素
黃曲霉毒素是細胞毒素，也是致癌物質，飼料中含量達到5mg/kg，即可引起大鼠RNA、DNA合成障礙。
赭曲霉毒素
其毒性來自Open lactone moeity的作用，其結構類似線粒體酶的活性部位且競爭與底物的結合。實驗證明，OTA可抑制大鼠肝細胞ATP酶，琥珀酸脫氫酶和細胞色素C氧化酶的活性。
單端孢老烯族毒素
它抑制蛋白質、PNA、DNA合成的機制來自12，13-e-poxytricothecene nucleus的作用，其活性部位可能是第9分子官能團，代謝過程中由羥基生成了酯類，而使鑫核糖體（polysome）和核糖體（libosome）的一些肽鏈被切斷從而破壞了核糖體環(huán)（cycle）。其他方面的毒作用有，破壞膜的通透性和功能，破壞正常的造血功能，抑制免疫功能。作為膜功能受損現(xiàn)象的解釋是，氨基酸、核肽、糖的運送以及Ca-k離子通道的功能遭到破壞。T-2毒素通過抑制琥珀酸脫氫酶的活性可降低線粒體電子傳遞功能。T-2毒素代謝中產(chǎn)生的自由基所致的脂質過氧化物亦為其毒作用的一個方面。血液學研究的材料證明，T-2毒素可減少小鼠骨髓中顆粒巨噬細胞集落的數(shù)量，脫氧瓜萎鐮刀菌醇（DON）毒素可抑制粒狀單核細胞增殖（granulo-monocytic progenitors）,T-2毒素、DAS毒素可抑制人類幼核紅細胞的增殖（human erythroblastic pro-genitors）,T-2毒素可致小鼠造血和淋巴細胞凋亡。
玉米赤霉烯酮
其具有類似雌激素的毒作用，可與雌激素（es-trogen）受體結合而影響細胞核的雌激素轉錄，可刺激含雌激素受全的乳腺癌細胞增長。
伏馬菌素
是細胞毒也是致癌物質，但作用機制尚不甚明了。據(jù)報FB1通過抑制髓鞘醇�；D移酶（protein phonphatase）、精氨基琥珀酸合成酶（arginolsuccinate synthetase），其后果則是抑制了鞘磷脂、蛋白和尿素的代謝。其致癌機制則是髓鞘樣堿基（sph-ingoid bases）的堆積導致DNA的非時序性合成（unscheduled DNA synthesis）.
串株鐮刀菌素
其細胞毒性是抑制丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase）活性以及谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione per-oxidase）、谷胱甘肽還原酶（glu-tathione reductase）活性。
物內震顫素和麥角生物堿
它們對神經(jīng)受體有不良作用。麥角堿與a腎上腺受體結合可抑制β受體而使血管收縮，還可通過刺激我巴胺受體而抑制催乳素的分泌。麥角具有類似生物胺的物質，對生物胺受體有作用，因而可影響神經(jīng)系統(tǒng)的傳導功能。
麻痹性貝毒
PSP的中毒癥狀與河豚中毒相似，一般食后約30分種，出現(xiàn)口唇部、舌、面部麻木等癥狀，進而四肢末端麻木，直至隨意肌共濟失調、步態(tài)不穩(wěn)、言語障礙、流涎、頭痛、口渴、惡心、嘔吐、最后因呼吸麻痹而死亡。死亡前患者意識仍清楚，血壓下降不明顯。死亡一般在12小時內發(fā)生，超過12小時的較易恢復。
腹瀉性貝毒
DSP中毒癥狀主要是胃腸道癥狀。發(fā)癥率最高為腹瀉（100%），依次為噯氣（80%），腹痛（60%）。幾乎沒有發(fā)熱。潛伏期限短，70%患者在食后四小時內發(fā)病，三日內恢復，愈后良好，無死亡。
遺忘性貝毒
遺忘性貝毒中毒癥狀主要是步態(tài)不穩(wěn)、言語障礙、忘事、頭痛、惡心、嘔吐等。
神經(jīng)性貝毒
神經(jīng)性貝毒中毒癥狀主要是中樞神經(jīng)發(fā)生障礙。
河豚毒素
食后20分鐘至3小時內（一般1小時內），口唇、舌尖開始麻木，接著手批尖麻木，同時頭痛、腹痛、伴隨手碗疼痛。行走困難，持續(xù)的劇烈的嘔吐、之后明顯的知覺麻痹和語言障礙，呼吸困難，同時伴隨血壓下降，全身運動麻痹、發(fā)紺、不能下咽及反射消失、意識不清、呼吸停止、心跳停止。多數(shù)在4-6小時內死亡，長的在8小時內死亡
西加魚毒素
西加中毒的癥狀具有特異性，死亡率低。中毒以消化、循環(huán)和神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀為主，據(jù)Halstcad所述，潛伏期在24小時以內，主要癥狀有口唇、舌及咽喉部位產(chǎn)生刺痛感，口及手足麻木、惡心、嘔吐、食金屬的味，口干、腹瀉、口、頰、顎等部位肌肉僵直，頭痛、關節(jié)痛以及接觸冷物時自覺為燒灼感，猶如觸干冰的感覺（dryice sensa-tion），稱為感覺逆轉的異�，F(xiàn)象。
5.2.危害描述
5.2.1劑量-反應評估外推
危害特征描述是風險評估的推理階段。目的是制造一個基于在低暴露量（從高劑量到低劑量外推）的條件下動物試驗（生物種預測）的預測模型。危害描述的目的是對“安全劑量”的推測，如臨時每日允許攝入量（PTDI）或等同的這個詞“可耐受的”，通常表示天然毒素對人體無副作用。一般來說，(P)TDIs只有依據(jù)作用后機理和模型，當劑量和效果關系可能存在闞值時才能確定。為了得到人的TDI值，非常普通的做法是由動物外推至人,將NOAEL用安全系數(shù)100來分�？梢钥紤]系數(shù)10為物種間的變異,另一個系數(shù)10為物種內（在此為人種間）的變異。對已確立（非遺傳毒性致癌物的情況）或數(shù)據(jù)不充足的闞值，當發(fā)生了明顯的不可逆作用時，需要增加其他不確定因子。有時，(P)TDI值只有獲得充足的數(shù)據(jù)時才能確定，或者如在伏馬霉素的臨時風險評估中的那樣，有時用一種留有余地的安全方案作為臨時措施。
5.2.2劑量縮放比例
5.2.3遺傳毒性與非遺傳毒性致癌物
對遺傳毒性致癌物，沒有低于不發(fā)生作用如對致癌過程啟動的閾值劑量,也就沒有一個TDI值。無閾值的致癌物質不允許作為食品添加劑。當這些化學物質不能完全避免時（如對某些天然毒素）,可以用多種方法。多數(shù)數(shù)學模型假設低劑量的作用是線性的，以便推至在低劑量時發(fā)生副作用的可能性。在某些情況下，10-5和10-6的劑量相應的風險水平被認為是不顯著的。另外一些判斷認為，對遺傳毒性物質甚至遺傳毒性劑（如棒曲霉素）其潛在致癌性已確定，最適合的規(guī)定方法是決定“盡量合理低”（ALAR）的水平或技術上能達到的低水平，相應地規(guī)定可建立在生物學因素的基礎上，如作用的方式和證據(jù)份量,即驗證導致傷害的嚴重程度。這些信息能和估計的致腫瘤能力如TD連在一起。將TD用一不確定因子5000來分,得出一相當于1:100000風險水平的數(shù)值，并且得到了類似于用低劑量線性數(shù)學模型導出的安全攝入的估計值。所以，這種方法可用于遺傳毒性或非遺傳毒性物質,當作用方式存在某些不確定性時尤為管用（閾值對非閾值,如棕曲霉毒素A）。當進一步的信息說明沒有太多的必要去關注時,可適當減小不確定因素5000這個數(shù)值�！鞍踩珓┝俊钡墓烙嬛悼赏ㄟ^適當?shù)牧餍胁W研究導出，如對黃曲霉毒素。在處理假設非閾值作用模式的天然毒素當面，需要繼續(xù)努力以建立更加廣泛的國際協(xié)調機制。
雖然難于確定，TDI值仍被視為天然毒素的一種固有特性，這種特性考慮了測量到的作用效力和有關嚴重性的生物學因子對人的相關性和顯著性兩個方面。
5.2.4有/無閾值的物質
天然毒素流行并學的研究通常從經(jīng)驗上確定了“可觀察的無副作用劑量水平”（NOAEL），被稱為“閾值”。腫瘤病理學和遺傳毒理學的檢測結果反映出幾種致癌的天然毒素具有引發(fā)和促進腫瘤生長的特性。據(jù)認為在這個過程中沒有閾值。其它的天然毒素則似乎呈現(xiàn)出有閾值的促進腫瘤生長活動的模式。在進行危害描述時,這兩種類型的致癌物質需要區(qū)別對待，而且這在決定安全水平時是有影響的。然而，這兩組致癌物質的差別并不總是很清楚，因此天然毒素具有很廣的毒理學效應，可對細胞學過程產(chǎn)生多種影響。這種生物學效應的多樣性需要一個一個地評估，而且需要不同的推理歸納技術。
5.3暴露評估
目前只有少數(shù)幾種天然毒素得到了可靠和有效的分析方法。最近隨著特殊抗體的研制又建立了經(jīng)過改進的酶聯(lián)免疫（ELISAs）方法以及應用免疫親和柱進行樣品純化的方法，主要問題在于天然毒素在食品中分布的不均勻性需要適當?shù)娜臃椒ā?o:p>
對天然毒素的暴露基于這些物質在不同食品中的水平及對那些食品的攝入量。在食品的攝入方面,各個國家和地區(qū)有很大的差異,因此,暴露評估具有國家特異性而且這也是各國協(xié)調一致的障礙。對天然毒素而言,對關注食品的監(jiān)控數(shù)據(jù)的收集已進行多年,提供了各個水平的數(shù)據(jù)輸入。然后,估計值通過用包括從無論是工業(yè)化的還是家庭的加工和生產(chǎn)過程中獲得的信息對實際消費的食品中天然毒素的水平做進一步的修正并加以提煉。在加拿大,暴露評估可以根據(jù)所有人口的平均攝入水平,大約占總人口數(shù)值的90個百分點,或只是那些真正消費評估食品的人群。依據(jù)所要調查的設想方案（即急性攝入對慢性攝入）。他們可以分成不同的年齡組或不同的目標人群。暴露量依據(jù)年齡的不同而不同,通常從體重的概念來說,年幼的孩子被暴露于含有天然毒素或其代謝物,諸如奶（高達7倍）、花生醬（高達4倍）這類食品的幾率更大一些。有時暴露評估根據(jù)人體中生物標志的測得值（黃曲霉毒素、棕曲霉毒素）,而且攝入量可根據(jù)藥物動力學關系來估算。
另外,必須提出由于天然毒素的存在而在動物食物產(chǎn)品中產(chǎn)生的人的健康這一潛在的風險。飼料中天然毒素的高水平污染，通過象動物中毒,攝入黃曲霉毒素中毒的發(fā)生那樣而引起農(nóng)場動物的疾病或死亡。對家畜接下去進行的研究只是對主要的天然毒素,而且需要更多的有關人對原始成分或其代謝物包括關聯(lián)代謝物（共扼產(chǎn)物、蛋白限制物）的生物獲得能力信息的研究。天然毒素在飼料中更低的水平對家畜生產(chǎn)可能沒有明顯的影響,但是,他們的殘留物和有關的物質可以轉移到食物鏈上。這種由消費動物源食物產(chǎn)品從而對天然毒素及相關物質的間接攝入是擺在人們面前的一種健康危害。在以前的評論中發(fā)現(xiàn)人對來自可能含有天然毒素的谷物及其它食物作物的直接暴露的風險稍微低一些。
由于天然毒素污染主要是影響食品,在以市場為基礎的經(jīng)濟活動中,各種不同的來源混雜,通常呈現(xiàn)出暴露量較低但持續(xù)時間較短的污染情況則可能會時有發(fā)生。兩種類型的暴露量之間有關遠期風險的不同鮮為人知。最近提出的隨機暴露評估方法有助于多種設想下的暴露量的分類直觀化。有關獲得適當參數(shù)的國際協(xié)議是十分必要的。
5.3.1總膳食研究
5.3.1.1暴露路徑
5.3.1.1.3食品的運輸和加工
5.3.1.1.4零售和儲存
5.3.1.1.5制備
5.3.1.1.6消費
5.3.2個別食品選擇性研究
5.3.3重復部分研究
5.3.4暴露估計
5.3.5建立模型
5.3.5.1定性模型
5.3.5.2定量模型
5.4風險描述
風險描述是定性或定量的評價,包括對暴露人群的嚴重程度和發(fā)生的可能性,或者缺乏對已知和潛在的不良健康作用資料等的不確定性,它是以危害識別、危害描述和暴露評估為基礎的。風險描述也可以是建立的人一生中非顯著風險的每日暴露水平（即暴露量必須低于TDI值或安全劑量的程度）。后一種定義可能更恰當,要記住前面討論過的不確定性。對不能被確定TDI的物質,人的暴露量與在試驗動物中發(fā)現(xiàn)的不良作用間的安全限度可用來作為人發(fā)生致病作用可能性的指標,而且可以用于風險管理。這是最近評估伏馬霉素時的一個案例。另外,就一般的人群而言,風險描述還需要考慮那些給最易暴露的群體,如兒童（因為體重較輕）,以及其他在生物獲得能力、代謝能力和基因分布等方面不同的群體,如老年人。從這一點來說,針對由人的可變性而產(chǎn)生的人的易感性上的差異,十倍安全因子的合適性需要仔細地研究。
僅有幾種天然毒素進行了風險評估（黃曲霉毒素、棕曲霉毒素A、玉米烯酮、伏馬霉素）,這些評估需要時時考慮有關暴露量和基礎毒物學兩方面的新信息并加深對作用機理的理解。