實(shí)驗(yàn)室管理作為GMP規(guī)范實(shí)施的基石之一，越來越受到監(jiān)管部門和企業(yè)重視，隨著監(jiān)管和行業(yè)發(fā)展成為了新的監(jiān)管趨勢。實(shí)驗(yàn)室管理涉及了企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量、物料等各部門。分析近幾年國家藥監(jiān)部門發(fā)布的飛檢數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)真實(shí)性、文件記錄、設(shè)備管理等缺陷多達(dá)近160條。為方便大家自查和改進(jìn)，本文整理了相關(guān)GMP飛行檢查公布的實(shí)驗(yàn)室管理缺陷，供大家參考。

1、實(shí)驗(yàn)記錄缺失。

 

被查企業(yè)生產(chǎn)的口服溶液在測定高效液相圖譜前，未進(jìn)行色譜條件與系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)，檢測時對照品和樣品配制1份、進(jìn)2針。

 

2、檢測報(bào)告缺失。

 

被查企業(yè)物料部分檢測項(xiàng)目委托鄂州市食品藥品檢驗(yàn)檢測中心檢驗(yàn)，但現(xiàn)場不能提供相關(guān)檢測報(bào)告。 

 

3、臺賬存儲電腦無權(quán)限設(shè)置。

 

被查企業(yè)QC實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)臺賬、取樣臺賬，QA變更臺賬、偏差臺賬均為Word格式的電子版本，但儲存上述臺賬的電腦無權(quán)限管理設(shè)置。

 

4、實(shí)際檢測結(jié)果與注冊申報(bào)結(jié)果不符。

 

被查企業(yè)用于申報(bào)生產(chǎn)的9個批次的人血白蛋白在長期穩(wěn)定性考察中，大部分鋁離子實(shí)際檢測結(jié)果高于規(guī)定的“不得高于200µg/L”的標(biāo)準(zhǔn)，與注冊申報(bào)數(shù)據(jù)不符。 

 

5、上市后持續(xù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可靠性與實(shí)際檢測不符。

 

被查企業(yè)的人血白蛋白后持續(xù)穩(wěn)定性鋁離子實(shí)際檢測數(shù)據(jù)不符合標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)存在修改樣品名、刪除檢測記錄重新檢測等問題。比如，實(shí)際檢測結(jié)果為408µg/L，報(bào)告為143µg/L；激肽釋放酶原激活劑（PKA）含量實(shí)際值與記錄值不一致，實(shí)際值不符合藥典規(guī)定（≦35IU/ml）。 

 

6、無中間品配制記錄。

 

飛檢人員未在被查企業(yè)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)所需的水合氯醛，企業(yè)亦無法提供其配制記錄。

 

7、未能提供檢驗(yàn)原始記錄。

 

被檢企業(yè)未能提供多批次原材料的檢驗(yàn)原始記錄或委托檢驗(yàn)報(bào)告、委托檢驗(yàn)合同。 

 

8、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)內(nèi)數(shù)據(jù)刪改權(quán)限設(shè)置不合理。

 

被檢企業(yè)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室電腦、液相色譜儀軟件各級別帳號權(quán)限混亂，分析員帳號進(jìn)入色譜軟件系統(tǒng)不能修改檢驗(yàn)方法和積分參數(shù)，管理員帳號卻可以。

 

9、無包材檢驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄。

 

被檢企業(yè)無法提供相關(guān)包材檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，調(diào)查發(fā)現(xiàn)QC人員未按SOP對物料檢驗(yàn)對部分包材不取樣，不檢驗(yàn)，直接發(fā)放檢驗(yàn)合格報(bào)告。

 

10、相關(guān)批次檢驗(yàn)圖譜雷同。

 

被檢企業(yè)的西咪替丁原料藥紅外鑒別圖譜201706048批、201706055批和201704003批雷同；201706017批、201706015批雷同；201704024批、201704025批和201706037批雷同。 

 

11、發(fā)現(xiàn)被查企業(yè)實(shí)驗(yàn)室存在空白但已簽名的原始檢驗(yàn)記錄。 

 

12、數(shù)據(jù)可靠性存疑。

 

（1）被查企業(yè)QC實(shí)驗(yàn)室高效液相色譜電腦系統(tǒng)存在100多次修改系統(tǒng)時間的情況，無法確定相關(guān)數(shù)據(jù)的真實(shí)測試時間。 

 

（2）被查企業(yè)部分色譜分析電子圖譜及審計(jì)追蹤數(shù)據(jù)被刪除。 

 

（3）被查企業(yè)部分高效液相色譜儀存在重復(fù)進(jìn)樣檢測，選擇性使用圖譜的現(xiàn)象。對不合格的檢測結(jié)果企業(yè)未開展相關(guān)調(diào)查，且不能提供合理解釋。 

 

13、被查企業(yè)修改電腦系統(tǒng)時間進(jìn)行補(bǔ)做試驗(yàn)。

 

14、微生物限度檢查檢驗(yàn)報(bào)告涉嫌造假。

 

被查企業(yè)部分批次樣品的微生物限度檢驗(yàn)日期與培養(yǎng)基配置、培養(yǎng)箱使用記錄不符。 

 

15、缺少檢驗(yàn)記錄或檢驗(yàn)原始數(shù)據(jù)。

 

（1）被查企業(yè)的部分批次產(chǎn)品的中間品僅有檢驗(yàn)報(bào)告，卻無檢驗(yàn)記錄的原始數(shù)據(jù)。

 

（2）被查企業(yè)的部分產(chǎn)品無批生產(chǎn)記錄及檢驗(yàn)記錄，也無中間體及成品檢驗(yàn)的色譜圖電子數(shù)據(jù)。

 

16、原材料檢驗(yàn)圖譜造假。

 

被查企業(yè)存在多批次原材料檢驗(yàn)記錄的纖維鑒別圖譜完全一致的現(xiàn)象，檢驗(yàn)人員承認(rèn)其圖譜造假。

 

17、被查企業(yè)部分儀器設(shè)備未開啟審計(jì)追蹤功能并存在多次修改日志記錄的現(xiàn)象。 

 

18、偽造產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量過程控制數(shù)據(jù)。

 

被查企業(yè)偽造中間品和成品檢測數(shù)據(jù)、純化水系統(tǒng)驗(yàn)證微生物限度檢測數(shù)據(jù)、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)培養(yǎng)室溫度監(jiān)測數(shù)據(jù)、潔凈區(qū)空氣監(jiān)測數(shù)據(jù)、上市批次的凍干工藝批生產(chǎn)記錄等，并掩蓋不合格產(chǎn)品真實(shí)原因的有關(guān)數(shù)據(jù)、篡改QC實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)系統(tǒng)時間等。

 

19、檢驗(yàn)記錄不完善，檢驗(yàn)報(bào)告不真實(shí)。

 

（1）被查企業(yè)在原料檢驗(yàn)報(bào)告書中，在沒有該項(xiàng)目的檢測能力下，出具了全檢報(bào)告。

 

（2）被查企業(yè)在圖譜丟失的情況下，為了保證重新打印的圖譜與當(dāng)時監(jiān)測報(bào)告的打印時間一致，對電腦時間進(jìn)行了修改。

 

（3）被查企業(yè)原料檢驗(yàn)報(bào)告書存在檢驗(yàn)記錄不規(guī)范的行為，對照品的發(fā)放記錄、配制記錄、含量測定的圖譜上都沒有對照品的批號，且圖譜無檢驗(yàn)人及復(fù)核人的簽字確認(rèn)。

 

20、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)存在數(shù)據(jù)可靠性問題。

 

（1）被查企業(yè)的檢驗(yàn)報(bào)告中的圖譜時間、峰面積與電子數(shù)據(jù)不一致。 

  

（2）被查企業(yè)的高效液相色譜儀中存在刪除命名數(shù)據(jù)文件的現(xiàn)象。

 

（3）被查企業(yè)的實(shí)驗(yàn)室的顯微鏡無測微尺，但提供的檢驗(yàn)記錄中有顯微特征尺寸。

 

21、編造檢驗(yàn)記錄。

 

（1）被查企業(yè)未按購進(jìn)時間和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求對原料進(jìn)行檢驗(yàn)，編造檢驗(yàn)記錄。 

 

（2）被查企業(yè)的實(shí)驗(yàn)室未能完整提供相關(guān)原料請驗(yàn)單、檢驗(yàn)報(bào)告、檢驗(yàn)記錄等原始數(shù)據(jù)。

 

（3）被查企業(yè)的部分檢驗(yàn)報(bào)告單上標(biāo)注2015年請驗(yàn)并檢驗(yàn)，而實(shí)驗(yàn)室辦公電腦中發(fā)現(xiàn)上述檢驗(yàn)報(bào)告單均為2017年生成并打印。

 

（4）被查企業(yè)的原料含量測定所用的產(chǎn)品均未見配制記錄。

 

22、測定圖譜不全。

 

被查企業(yè)的已售產(chǎn)品的含量測定圖譜不全，而且存在通過修改系統(tǒng)時間方式進(jìn)行補(bǔ)充的現(xiàn)象。

 

23、刪除圖譜，且未記錄原因。

 

通過恢復(fù)被查企業(yè)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)回收站已清空的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，有相關(guān)圖譜被刪除，且被刪除圖譜，與現(xiàn)存的用于物料放行的同一名稱的圖譜不一致。

 

24、滴定液濃度不符，無配制記錄。

 

被查企業(yè)使用的相關(guān)滴定液的檢驗(yàn)原始記錄中顯示該滴定液的濃度為0.01667mol/L，而實(shí)際該滴定液的濃度為0.01625mol/L，且無相關(guān)配制記錄。  

 

25、被查企業(yè)的質(zhì)量控制部門未按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對純化水、原輔料和成品進(jìn)行檢驗(yàn)，編造檢驗(yàn)記錄。

 

26、純化水檢驗(yàn)記錄不真實(shí)。

 

被查企業(yè)在2016年7月22日對純化水三個使用點(diǎn)取樣檢測，實(shí)際微生物檢驗(yàn)應(yīng)在7月27日完成，但7月26日企業(yè)即提供了合格的檢驗(yàn)報(bào)告。7月26日檢查現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)該企業(yè)純化水微生物生化培養(yǎng)箱的溫度為19.2℃，未達(dá)到規(guī)定的30℃-35℃。

 

27、檢驗(yàn)員不熟悉紅外鑒別操作和結(jié)果判定。

 

被查企業(yè)的檢驗(yàn)員在紅外項(xiàng)目檢驗(yàn)過程中，檢查員用溴化鉀代替規(guī)定的氯化鉀壓片（標(biāo)準(zhǔn)圖譜為氯化鉀壓片），樣品圖譜與對照圖譜在主要特征峰處差別較大，但檢驗(yàn)報(bào)告結(jié)論仍判定為紅外檢測合格。 

 

28、異常數(shù)據(jù)審核不嚴(yán)。

 

被查企業(yè)在某溶液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【含量測定】項(xiàng)下的要求進(jìn)樣量存在手動修改，但企業(yè)未啟動偏差調(diào)查，且通過了企業(yè)內(nèi)部審核。 

 

29、被查企業(yè)的QC精密儀器室高效液相色譜儀電腦中，其日志瀏覽器中的多項(xiàng)原始數(shù)據(jù)未能找到相應(yīng)的圖譜文件。

 

30、被查企業(yè)對電腦系統(tǒng)中出現(xiàn)的有問題的相關(guān)批次產(chǎn)品記錄，卻未能提供相應(yīng)的事故調(diào)查報(bào)告，且該批次的微生物限度檢查記錄和檢驗(yàn)報(bào)告均沒有體現(xiàn)出該批次產(chǎn)品所出問題的相關(guān)信息。 

 

31、編造、修改批檢驗(yàn)記錄。

 

被查企業(yè)的同一批次中間品出現(xiàn)多個檢驗(yàn)記錄，且部分檢驗(yàn)記錄無實(shí)際生產(chǎn)記錄；多個批次檢驗(yàn)記錄的創(chuàng)建時間間隔極短，檢驗(yàn)時間有重疊。 

 

32、生產(chǎn)記錄和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)造假。

 

（1）被查企業(yè)現(xiàn)用熱風(fēng)循環(huán)烘箱、高效液相色譜儀，與目前所生產(chǎn)產(chǎn)品品種、數(shù)量規(guī)模不匹配，后通過調(diào)查相關(guān)儀器的使用記錄和相關(guān)人員發(fā)現(xiàn)，該企業(yè)涉嫌編造生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄。

 

（2）被查企業(yè)部分產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄無對應(yīng)的檢驗(yàn)圖譜、儀器使用記錄和留樣記錄，且存在未經(jīng)檢驗(yàn)而直接形成《成品檢驗(yàn)報(bào)告書》的造假現(xiàn)象。

 

（3）被查企業(yè)多個不同批次產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、紅外光譜圖譜完全一致。

 

（4）被查企業(yè)的同一批次產(chǎn)品有多個檢驗(yàn)報(bào)告書，報(bào)告內(nèi)容除成品數(shù)量不同外，其它數(shù)據(jù)完全一致。

 

33、被查企業(yè)的高效液相色譜儀（HPLC）未安裝審計(jì)追蹤功能，未設(shè)置登錄用戶及權(quán)限，計(jì)算機(jī)操作系統(tǒng)時間有修改痕跡。